Σαν σήμερα το 1821 ο Εμμανουήλ Παππάς κηρύσσει στις Καρυές του Αγίου Όρους την έναρξη της επανάστασης στη Μακεδονία.
Όταν κηρύχθηκε η Επανάσταση του 1821 ο Εμμανουήλ Παπάς εγκατέλειψε την Κωνσταντινούπολη και μετέβη στο Άγιο Όρος, όπου έγινε δεκτός με ενθουσιασμό από ηγουμένους και μοναχούς και ανακηρύχθηκε αρχιστράτηγος της Μακεδονίας. Αφού εγκατέστησε το αρχηγείο του στο Άγιο Όρος, με τους 2.500 άνδρες του ανέλαβε δράση.
Στο μεταξύ στις Σέρρες εκδηλώθηκε επαναστατικό κίνημα με την καθοδήγηση του Μητροπολίτη, το οποίο όμως καταπνίγηκε εν τη γενέσει του, η δε πόλη σώθηκε από θαύμα από την ερήμωση και τη σφαγή. Ήταν τότε η 8η Μαΐου του 1821 ημέρα γιορτής του Ευαγγελιστή Ιωάννη του Θεολόγου, ο οποίος και θεωρήθηκε σωτήρας της πόλης. Γι’αυτό και οι Σερραίοι, 14 χρόνια μετά, το 1835 έχτισαν προς τιμή του ομώνυμο ναό στη συνοικία Άνω Καμενίκια. Ενώ όμως η καταστροφή της πόλης αποφεύχθηκε, η εκδικητική μανία των Τούρκων ξέσπασε στην οικογένεια του Εμμανουήλ Παπά. Η σύζυγος του και τα παιδιά του φυλακίστηκαν, η περιουσία του δημεύτηκε και το σπίτι του κάηκε.
Ο ίδιος όμως άκαμπτος συνέχισε χωρίς βοήθεια το σκληρό αγώνα στη Χαλκιδική. Ενώ οι Τούρκοι είχαν αρχίσει γενική επίθεση κατά των Ελλήνων, ο Παπάς έκανε έκκληση βοήθειας προς τον Υψηλάντη αλλά δεν εισακούστηκε. Οι επιτυχίες του στην Κασσάνδρα και η διάθεση όλης της προσωπικής του περιουσίας για τον αγώνα δεν έσωσαν το επαναστατικό κίνημα. Έτσι μετά την εκστρατεία του Αβδούλ Αμπούδ, την καταστροφή της Κασσάνδρας και την υποταγή των Αγιορειτών, ο Παπάς αναγκάστηκε να εγκαταλείψει το Άγιο Όρος καταδιωκόμενος από τον Τουρκικό στρατό.
Με πλοιάριο αναχώρησε για την Ύδρα. Στην πορεία του ταξιδιού από τη Μονή Εσφιγμένου προς το νησί το 1821, εξαντλημένος από τον μακραίωνο αγώνα και τις κακουχίες, υπέστη καρδιακό επεισόδιο και πέθανε ακριβώς τη στιγμή που έπλεε τον Καφηρέα.
Η σωρός του ήρωα μεταφέρθηκε στην Ύδρα και κηδεύτηκε με τιμές στρατηγού. Το 1843 αναρτήθηκε στο Ελληνικό Βουλευτήριο το όνομα του σαν ενός από τους πρωταγωνιστές της ελληνικής επανάστασης.
